Ensayo AUGUSTUS: Apixaban frente a AVK en pacientes con FANV y SCA o ICP

Ensayo AUGUSTUS: Apixaban frente a AVK en pacientes con FANV y SCA o ICP

Esta semana hemos asistido a la presentación por el Dr. Renato Lopes del estudio AUGUSTUS en el Congreso ACC 19,  con publicación simultanea del artículo original en NEJM1.

La terapia antitrombótica / anticoagulante óptima en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y que presentan un Síndrome coronario agudo (SCA) y/o precisan intervencionismo coronario percutáneo (ICP) es aún tema de debate.

Este estudio arroja importante información en este sentido. Se trata de un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado con un diseño 2x2 factorial para comparar el uso de AVK o Apixaban en pacientes con FANV que presentasen un SCA o fuesen sometidos a ICP y tuviesen planteado mantener un iP2Y12. Por otro lado, en cada rama del estudio se aleatorizó de forma ciega a recibir AAS 100 mg/24h o placebo. Finalmente quedan 4 brazos en total, con un seguimiento clínico a 6 meses:

  • Grupo 1A: AVK + Doble terapia antiagregante (DAPT) = TRIPLE TERAPIA
  • Grupo 1B: AVK + iP2Y12 (Placebo de AAS) = DOBLE TERAPIA
  • Grupo 2A: Apixaban + DAPT = TRIPLE TARAPIA
  • Grupo 2B: Apixaban + iP2Y12 (Placebo de AAS) = DOBLE TERAPIA

El objetivo primario del estudio fue sangrado mayor o no mayor pero cínicamente relevante (objetivo de seguridad). Los objetivos secundarios incluían muerte y hospitalizaciones y un compuesto de eventos isquémicos.

 

Resultados

Se incluyeron un total de 4.614 pacientes en centros de 33 países. El sangrado mayor o no mayor pero clínicamente relevante ocurrió en el 10,5% de los pacientes con Apixaban frente al 14,7% del grupo con AVK (HR = 0.69; 95% [IC], 0.58-0.81; P<0.001 tanto para no-inferioridad como para superioridad), y en el 16,1% de los pacientes que recibieron AAS frente al 9,0% de aquellos con placebo (HR = 1.89; 95% IC, 1.59-2.24; P<0.001). El grupo con Apixaban presentó menor mortalidad u hospitalizaciones que aquellos con AVK (23.5% vs. 27.4%; HR = 0.83; 95% IC, 0.74-0.93; p=0.002) y similar incidencia de eventos isquémicos (6,7% vs. 7,1%; p=0,28). El grupo de AAS frente al grupo de pacebo no presentó diferencias en mortalidad u hospitalización (26,2% vs. 24,7%) ni eventos isquémicos (6,5 vs 7,3%).

Los autores concluyen, que en pacientes con FANV que sufran un SCA reciente o se sometan a una ICP y requieran terapia con iP2Y12 concomitante, el uso de Apixaban, sin AAS, presenta menor tasa de sangrado y menos hospitalizaciones con una tasa de eventos isquémicos similar a aquellos con AVK con/sin AAS.

 

Comentarios

El manejo del régimen anticoagulante / antiagregante en pacientes con FANV que sufren SCA o son sometidos a ICP es controvertido y muy variado. Las guías de práctica clínica vigentes en Europa dividen a los pacientes en función del riesgo trombótico / hemorrágico y establecen terapias y duraciones determinadas en cada caso.

Los fármacos AVK no son efectivos en la prevención de trombosis de stent y la DAPT no protege frente a presentar un ICTUS cardioembólico. Sin embargo, la combinación de ambas (triple terapia) presenta un riesgo incrementado de eventos hemorrágicos y mortalidad.

El estudio WOEST2, a pesar de sus limitaciones, fue el primero que demostró que la doble terapia (AVK + iP2Y12) fue más favorable no solo en disminuir los eventos hemorrágicos (19,5% vs 44,9%) sino también los isquémicos al compararla con la triple terapia. Esto abrió la puerta a un cambio de paradigma en el tratamiento de estos pacientes y al desarrollo de los futuros estudios con los diferentes anticoagulantes directos (ACDs) con el lema “menos es más”. En primer lugar, el estudio PIONEER AF-PCI3 comparó la triple terapia con AVK vs triple terapia con Rivaroxaban 2,5m/12h + iP2Y12 + AAS y doble terapia con Rivaroxaban 15 mg + iP2Y12. Las tasas de sangrado resultaron menores en los dos grupos de Rivaroxaban con una tasa similar de eventos isquémicos, ictus y trombosis de stent.

A continuación, el estudio RE-DUAL PCI4 comparó la triple terapia con AVK frente a doble terapia con Dabigatran 110/12h + iP2Y12 o Dabigatran 150/12h + iP2Y12. De nuevo se cumplía que ambos grupos con Dabigatran (doble terapia) presentaban tasas de sangrado inferiores al grupo AVK (triple terapia), sin diferencias en eventos isquémicos.

Ambos estudios presentan limitaciones importantes en su diseño. En primer lugar, el estudio PIONEER es un ensayo exploratorio que intentaba probar la seguridad de dosis bajas de Rivaroxaban con mono-antiagregación o DAPT frente a triple terapia con AVK. Utiliza dosis de Rivaroxaban inferiores a las probadas para la prevención de ICTUS (2,5/12h o 10/15 mg una vez al día que fue testada en una pequeña población japonesa en el J-ROCKET) y no existe un grupo comparador de AVK + iP2Y12 similar al estudio WOEST.

Por su parte, el estudio REDUAL-PCI compara doble terapia frente a triple terapia, por lo que tampoco tiene grupo comparador justo con AVK + iP2Y12. Por tanto, es imposible conocer si el menor riesgo trombótico viene por el uso de ACDs, la dosis reducida de los ACDs o la descontinuación de la AAS. A su vez, en lo que se refiere a eventos isquémicos, fueron superiores aunque sin significación estadística en el grupo de Dabigatran 110/12h + iP2Y12 que en el de triple terapia con AVK.

En este sentido, el estudio AUGUSTUS presenta un diseño que sí da las respuestas a estas cuestiones, haciendo una comparación “face to face” ACDs frente a AVK y AAS vs placebo, objetivando que en términos de sangrado, quitar la AAS incluso aporta más que el beneficio del uso de Apixaban frente a AVK.

Los pacientes podían aleatorizarse hasta 14 días tras sufrir el SCA/ICP con una mediana de 6,6 días hasta aleatorización. Durante este tiempo, la gran mayoría de los pacientes estarían con AAS.

En cuanto al objetivo secundario, hay que enfatizar que en el combinado de muerte u hospitalizaciones, el beneficio de Apixaban frente a AVK fue a expensas de hospitalizaciones fundamentalmente y no de mortalidad. Un hallazgo, que resulta muy interesante fue la tasa de ICTUS en el grupo de Apixaban 0,6% vs 1,1% en el grupo AVK, al calcularlo por tasa de eventos por cada 100 pacientes/año, Apixaban ofrece un beneficio importante frente a AVK en el ítem para el que se usa la anticoagulación (HR = 0.50; 95% IC, 0.26-0.97). Un punto que no debería pasarse por alto es que a pesar de no alcanzar la significación estadística el grupo de Placebo presentó más eventos coronarios trombóticos que el de AAS (en particular la trombosis de stent fue 0,5 vs 0,9%), abriendo la puerta a que pacientes con alto riesgo isquémico puedan beneficiarse de periodos no prolongados de triple terapia.

El tamaño muestral del estudio, duplica a los previos y a pesar de que en edad media son similares, presentan un CHA2DS2-VASc y HAS-BLED más elevado. Habría que mencionar que el seguimiento de los pacientes fue de 6 meses, la mitad al compararlos con los estudios PIONEER y RE-DUAL. Por otro lado, el control de INR en el grupo AVK fue inferior que en otros estudios, enfatizando el desafío de conseguir un adecuado control de AVK incluso en ensayos clínicos y las ventajas derivadas de los ACDS en este sentido.

Por último, las guías de práctica clínica Americanas ya incorporan la recomendación de doble terapia en estos pacientes (preferiblemente ACDs + iP2Y12) mientras que en las Europeas aún plantean la triple terapia durante 1 mes.

A la espera del cuarto estudio de FANV y SCA/ICP con Edoxaban (ENTRUST-AF-PCI5), podemos concluir que la doble terapia con Apixaban + iP2Y12 disminuye un 31% los sangrados mayores y un 17% la hospitalización + muerte sin aumentar los eventos isquémicos y debería ser el tratamiento de elección en este perfil de pacientes. La AAS por su parte, incrementa en un 89% el riesgo de sangrado frente a placebo. Si por el riesgo trombótico coronario te planteas la triple terapia, con Apixaban es más seguro.

 

Tabla resumen principales estudios de ACDs en SCA/ICP

Tabla augustus

 


Bibliografía
 

  1. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1817083.
  2. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381:1107-1115.
  3. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016;375:2423-2434.
  4. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377:1513-1524.
  5. gov Identifier: NCT02866175.